一种神秘的基因控制方法脱离了它的秘密

Finn Miller,一个出生于Beckwith-Wiedemann综合症的小孩,由于基因的异常“印记”,在家中与他的母亲和哥哥一起玩耍。

四月扫罗
一种神秘的基因控制方法脱离了它的秘密

孩子们很小,常常拒绝父母的劝勉吃饭。 他们的皮肤伸展在突出的颧骨上; 幼儿可能会权衡一个健康的6个月大的孩子。 早在20世纪70年代中期,当Madeleine Harbison在医学院时,她的导师,波士顿马萨诸塞州综合医院的儿科内分泌学家,敦促她考虑什么阻碍了他们的成长。

“这群孩子有一些我们不理解的特别之处,”导师约翰克劳福德告诉她。 “我希望你弄清楚它是什么,并弄清楚如何让它们成长。”

深化Harbison的神秘感的是,一些患有这种综合症的婴儿Silver-Russell有一个未受影响的同卵双胞胎。 Silver-Russell综合征具有遗传成分,但双胞胎表明它不是传统的遗传性疾病,因为同卵双胞胎携带彼此DNA的碳拷贝。 那是什么?

哈比森完成了儿科内分泌学的培训。 接近退休的克劳福德开始将他的Silver-Russell病人带到纽约市上东区的办公室,从中央公园散步。 她独自工作,有时与克劳福德相对应,开具生长激素,食欲兴奋剂和其他药物。 “对待这些孩子就像巫婆一样,我就是女巫,”她现在说道。 在她的治疗蓝图成形的早期,尤其如此。

哈比森没有意识到远离海洋,巴黎的一位医生有他自己的医学之谜:孩子们是银色罗素的镜像。 患有Beckwith-Wiedemann综合征的婴儿出生时异常大,通常身体部位过大。 他们也容易患上肾脏和肝脏的儿童癌症。 像Silver-Russell一样,这种综合症在孟德尔病症的规则之外运作,如囊性纤维化,血友病,Tay-Sachs等,当父母携带异常的基因序列并将其传递给后代时,就会产生这种症状。

科学家们可以阅读Silver-Russell和Beckwith-Wiedemann的使用说明书还需要几年的时间。 在DNA分析的推动下,他们发现这两种综合症以及其他几种综合症都是印记障碍。 它们出现在一个独特的基因子集中,在受孕后,来自母亲的胚胎中的DNA与来自父亲的DNA表达不同。

在过去的几年里,印迹紊乱从阴影中浮现出来,并且随着它们对人类基因组在发育的早期阶段调节基因表达的能力有了更深刻的认识。 经过数十年的轶事和实验,Harbison对Silver-Russell的治疗终于在临床试验中进行了测试。 一项国际登记处正在招募数百名患有Beckwith-Wiedemann的患者,并将他们的组织进行进一步研究。 在实验室中,科学家正在探索患者的遗传学,并试图将这些发现与儿童的健康联系起来。 深入研究印记也可以深入了解基因组的支架,以及父母如何在基因表达上留下印记,影响孩子的健康和疾病。

研究这些罕见的疾病“可以开辟一种了解印记现象的新方法,看看在胚胎发育的初期,胚胎如何回应刺激”,它可以调节其基因的行为,儿科医生Giovanni Battista Ferrero说。在意大利都灵大学。 “这是科学领域的下一个重大挑战之一。”

印记的起源

印记的起源   可能追溯到大约1.5亿年前的早期哺乳动物。 许多科学家认为,印记反映了母亲的利益和父亲在孕育后代时的竞争。 一位母亲想要一个不会长得太大的胎儿,这样她就可以在怀孕期间存活下来。 一个父亲想要相反:一个胎儿成为一个捆绑的婴儿,后来成为一个捆绑的成年人,他囤积资源并将他的基因传播给新的后代。

从本质上讲,印记意味着在人类基因组的某些地方 - 大约100种基因 - DNA的行为方式取决于父母将其传递给后代。 纽约西奈山伊坎医学院的遗传学家安德鲁夏普解释说,“你从母亲和父亲那里继承的DNA在这些印迹基因中并不完全相同”。 “即使它们可能具有相同的序列,”表达DNA的方式也不同。

在受孕后不久,我们所有人都在分子水平上展开竞争。 精子和卵细胞中的一些基因含有称为甲基分子的化学物质,这一过程称为甲基化; 当精子和卵子DNA在胚胎中结合时,这些分子可以激活或沉默基因。

在某些情况下,母亲的基因拷贝被激活,父亲的沉默。 在其他人中则相反。 几十种人类印迹基因中的每一种的功能尚不清楚,但许多似乎在出生前指导新陈代谢和生长。

家长控制权

某些基因具有不同的化学标记或印记,取决于它们是来自母亲还是父亲。 印记影响基因表达,并可能反映了母亲的利益与父亲的后代之间的竞争。

一种神秘的基因控制方法脱离了它的秘密
C. Bickel / Science

当印迹出错时 - 研究人员还不明白为什么会发生这种情况 - 结果可能是婴儿的健康问题。 1991年,当小鼠中报告了第一个印迹基因时,实现了一次飞跃,其中一位共同发现者Marisa Bartolomei说,他当时是博士后研究员,目前在宾夕法尼亚大学工作。 她说,那时候,寻找印迹基因“是叛逆的科学”。

由于印迹啮齿动物的基因被发现,遗传学家想知道印记是否可以解释人们中两种明显不相关的疾病,Prader-Willi和Angelman综合症的难题。 每15,000名婴儿中最多只有一名患儿,并且患有这些综合征的儿童都不相同:Prader-Willi患者身材矮小,青春期延迟,过度进食,而Angelman患者发育迟缓,癫痫发作频繁小头大小。

然而,在这两种综合症中,遗传上的缺陷 - 在15号染色体上缺失了一些DNA - 看起来都是一样的。 当遗传学家研究这些孩子时,他们学到了很多东西。 “当你在父亲的染色体上删除时,你有Prader-Willi,当你母亲的时候,你有Angelman,”英国南安普顿大学的医学遗传学家Karen Temple说。 也许删除的区域包含印迹基因,因此根据基因的表达方式具有不同的效果。 但当时基因组工具还不成熟,科学家无法证实这一想法。

1993年,三位来自全球的研究人员 - 新西兰达尼丁奥塔哥大学的Anthony Reeve,斯德哥尔摩Karolinska研究所的Rolf Ohlsson和马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学的Andrew Feinberg独立发现了第一个印迹基因。人类。 Feinberg正在治疗一名患有Beckwith-Wiedemann的男婴,并患上了Wilms肿瘤,这是一种与儿童相关的肾癌。 大多数患有Beckwith-Wiedemann的患者没有这种综合征的家族史,但这个孩子有一个阿姨和祖母的特征,这表明他可能是罕见的遗传病例之一。 遗传模式经常为遗传学家试图回归基因提供线索。 如果他们能够在这个男孩的家庭中找到一个受影响的基因,它可能会引导研究人员了解Beckwith-Wiedemann更常见,零星的病例。

Feinberg专注于11号染色体上的一个区域,因为少数受影响的患者存在异常,例如重复或删除的DNA。 DNA扩展中的一个基因尤其引起了他的兴趣: IGF-2 ,它控制着生长并被印在小鼠身上。 它是否也印在人身上?

最终,费因伯格发现答案是肯定的。 一个健康的人有两个IGF-2基因拷贝,每个父母一个; 父亲的副本是自然表达的,母亲的副本是沉默的。 但是在Beckwith-Wiedemann,孩子们可能会收到两份看起来像他们父亲的11号染色体的副本 - 带有IGF-2和额外的“成长”信号。 或者,破坏的印记会导致“不生长”信号变钝。 无论机制如何,结果都是婴儿过度生长。

十年后,巴黎的儿科内分泌学家皮埃尔和玛丽居里大学的IrèneNetchine与她的导师Yves Le Bouc一起解开了Silver-Russell的神秘面纱。 由于哈比森的职业生涯刚刚起步,Le Bouc是巴黎医生在早期探索Beckwith-Wiedemann。 在研究Beckwith-Wiedemann时,Le Bouc和Netchine想知道如果翻转基因表达模式会发生什么。 如果在表达IGF-2的两份副本时Beckwith-Wiedemann可能出现,如果印记在相反的方向出错,会发生什么情况,并且两个副本都被停用了? 与他们的同事一起,他们在2005年的Nature Genetics上发表了答案:这是Silver-Russell综合症。

Netchine说,这些疾病已经被认为是彼此的“临床镜像”,其中一种导致过度生长,另一种则是灌木丛生长。 现在,他们知道分子机制也是一面“镜子”。

基因组技术的进步

随着基因组技术的发展,我们对印迹疾病的认识也在不断提高。 在20世纪90年代早期,研究人员通常只能找到明显的染色体缺失,并试图推断缺失如何影响细胞的运作。 现在,他们可以通过负责它的化学变化轻松而廉价地测量基因印记。 这是因为当甲基分子锚定在DNA上时,该DNA具有改变的性质,包括不同的分子量和对某些酶的不同敏感性。

科学家们也正在研究Beckwith-Wiedemann等印记障碍的一个不寻常特征的后果:只有一些身体的细胞是异常的,这种现象称为镶嵌现象。 这是因为印迹错误通常发生在受孕后胚泡已经开始分裂时。 仅在最近几年,基因组技术才能从患者的样本中抽取1%或2%的异常印迹细胞 - 足以使症状持续存在的水平。

费城儿童医院和宾夕法尼亚大学的儿科遗传学家詹妮弗·卡利什(Jennifer Kalish)在6年前将她作为一名医疗居民迷上了Beckwith-Wiedemann的病人,生动地展示了这一点:一个小孩的左侧是一个比她右边的阴影。

尽管如此,这个小女孩几乎没有经典的Beckwith-Wiedemann特征,比如超大的舌头,需要手术来减少它,低血糖,或肝脏和肾脏增大。 除了微妙的体型差异外,她看起来非常健康。 Kalish进行了血液检查:这也是正常的,染色体11- Beckwith-Wiedemann异常的位置 - 应该注册。

然后,Kalish的年轻患者出现了与该综合征相关的罕见肾上腺肿瘤。 手术切除肿瘤后,Kalish要求她医院的基因组学实验室在11号染色体上进行一项复杂的测试,看看是否有一份染色体看起来像是来自妈妈,一份看起来像爸爸,或者是两份副本。像父亲一样甲基化。 百分之七十的肿瘤细胞带有这种特征。 对女孩较大的腿进行皮肤活检,发现该样本中5%的细胞具有相同的异常,即使她的血液样本是干净的。 这个孩子,现在是一个健康的8岁孩子,患有印记疾病,并几乎滑过裂缝。 “只是看着外面的孩子,”卡利什说,“你无法分辨皮肤下的情况。”

一种神秘的基因控制方法脱离了它的秘密

儿科遗传学家Jennifer Kalish(右)和她的实验室技术员Whitney Frederic正在探讨为什么患有Beckwith-Wiedemann综合征的儿童更容易患某些癌症。

亚历克斯的柠檬水摊基金会

像卡利什这样的科学家越多地研究印迹疾病的基因组学,图片就越复杂。 在Beckwith-Wiedemann,癌症风险 - 在8岁之前最高 - 最让家庭感到恐惧。 我们现在知道11号染色体上的不同印迹缺陷会导致这种综合症。 去年夏天,意大利和荷兰团体分别发表论文,表明儿童患癌症的风险大不相同,取决​​于他们携带的缺陷 - 风险从低于3%到约25% - 并且认为对于低风险儿童,筛选可能没有意义。

但这个问题远未解决。 Kalish认为,如果筛查大大改善了孩子的结果,那么就更容易证明其合理性。 此外,即使是低风险的孩子,某些癌症的几率也高于没有该综合症的孩子。 Kalish的一个想法是1.5岁的Finn Miller,他在宫内被怀疑患有Beckwith-Wiedemann,出生6周,体重近4公斤。 基因检测证实了这一诊断,但它也让他的父母放心:除了大约一半的Beckwith-Wiedemann患者外,Finn被认为不太可能患上癌症。 然后当他8周大时,医生在他的肝脏上发现了肿瘤。 在手术和化疗后,他是一个健康的幼儿,但他的故事突出了这种疾病的核心奥秘之一,Kalish说:为什么患者会患上癌症,特定的印记缺陷是如何驱使它的,并且可以预防? 为了解决这些问题,她最近开设了一个国际登记处,以跟踪Beckwith-Wiedemann患者并收集组织样本。 迄今为止,她已有数百名参与者,涉及16个国家。

Silver-Russell也是研究的焦点。 多年来,在西奈山工作的哈比森已经为患者开了一种生长激素和标签外的一种叫做芳香酶抑制剂的乳腺癌药物,她认为这种药物会让一个发育迟缓的孩子多年生长。 芳香酶抑制剂目前正在法国的一项临床试验中进行测试,由Netchine领导,后者已成为Harbison的密切合作者和朋友。

我们仍然非常了解一代人给下一代人带来了什么。

南安普顿大学凯伦寺

由Le Bouc领导的第二项研究旨在获得印记障碍的最大谜团之一 - 它们与体外受精(IVF)的联系。 大约十年前,三个不同的群体发现,受影响的儿童数量不成比例,特别是Beckwith-Wiedemann和Angelman综合症,是通过体外受精孕育的。 这种联系是有道理的:在IVF中,胚胎最初会在培养皿中分开,并且“没有意识到”,Temple认为,“你带走了一些必需的蛋白质或者不提供环境[胚胎]需要保持这些非常重要的标志“控制基因表达。 也就是说,风险被认为是适度的; Le Bouc的研究小组发现,大约4%的印记障碍儿童是通过体外受精孕育的,而一般人群的这一比例为1.3%。

该试验包括约500名自发怀孕或通过体外受精的婴儿。 科学家正在比较儿童基因组中的各种印迹斑点,并期望在今年晚些时候报告结果。 但由于每组中只有几百个家庭,因此可能很难找到明确的信息。

虽然它们很少见,但Beckwith-Wiedemann和Silver-Russell都提出了其他广泛的问题。 对于Kalish来说,患有癌症后被诊断患有该综合征的患者,如肾上腺肿瘤引起警报的小女孩,让她想知道Beckwith-Wiedemann的发病率是否高于报道。 越来越多的科学家发现一般人群中的癌症与异常印记之间存在联系。

在西班牙巴塞罗那的Bellvitge生物医学研究所,表观遗传学家大卫·蒙克正在研究一个完全不同的问题,这个问题的灵感来自小银罗素儿童:如何印记可能会影响没有这种综合症的婴儿的胎儿生长。 他从全市各地的医院收集了来自极小或早产新生儿的352份胎盘样本。 有趣的是,许多胎盘样本中的DNA具有与Silver-Russell相同的印记异常,但是它的衰减版本 - 可能是一小部分基因受到影响,或基因表达不那么异常。 同样有趣的是,绝大多数这些孩子现在都非常健康,这表明一旦胎盘及其异常印记被移除,婴儿就能赶上生长。 Monk想知道印记的变化如何调节或调节胎儿的生长。 他说,印迹基因的变异与肥胖,身高和2型糖尿病有关,这可能不是巧合。

寺庙正在进一步向后,到印记发生的第一个发展时刻,并寻找可以使它出错的线索。 她和她的同事们正在研究印迹过程是否受到女性遗传变异的影响,特别是那些控制卵子蛋白质含量的遗传变异。 这是母亲的遗产,可能会给她的后代带来持久的印记。

“我们仍然需要学习很多东西,”她说,“关于一代人给下一代的东西。”

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